20世纪90年代,是创新药飞速发展的黄金时代,很多重磅产品在那个年代诞生,很多制药巨头也在那个年代形成。《药事纵横》统计了全球药品销售额,并建立了数据库。通过数据对比和筛选,得出21个累积销售额超过500亿美元的超级重磅炸弹。然而本文并非是要盘点这些超级重磅炸弹,而是要通过这些重磅炸弹反向研究各大制药巨头的发家历程和运作模式,本文为观点性文章,仅供参考。

1

立普妥(阿托伐他汀),累积销售额1520亿美元

上世纪70年代日本学者培养红曲霉获得洛伐他汀从而开启了HMG-CoA还原酶抑制剂的篇章,因为降脂效果优越,不良反应小,他汀类迅速成为研究的热门。

FDA自1988年批准洛伐他汀之后,相继又批准了辛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀,而阿托伐他汀已经是FDA批准的第五个HMG-CoA还原酶抑制剂。

立普妥于1996年获批,1997年上市,2006年达销售峰值,为138.3亿美元。截止目前,立普妥已经为辉瑞累积创下1520亿美元的营收。

阿托伐他汀为辉瑞带来的营收还不止是单方的立普妥,复方的Caduet也为辉瑞带来40亿美元的销售额。遥想立普妥上市前的辉瑞,尽管有络活喜和硝苯地平控释片等重磅品种,但总销售额也就100亿美元左右。

直到2000年,辉瑞吃掉华纳-兰伯特后的药品总销售额也只有225亿美元,没有立普妥,辉瑞就不一定能吃掉法玛西亚和惠氏成为当今第一大药企,因此立普妥的药王地位当之无愧。

2

修美乐(阿达木单抗),累积销售额1159亿美元

修美乐是一个TNF抑制剂,最早由BASF pharma开发,是一个全人源化的单克隆抗体。阿达木单抗的研发历程可追溯到1993年,2002年获批,2003年开始在美国销售。

在随后的几年里,阿达木单抗相继获批用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病等免疫性疾病,因为疗效好,不良反应小,阿达木单抗迅速引爆了免疫性疾病的治疗需求,并且成为多个治疗领域的金标准。阿达木单抗是一个奇葩,也是一个全能型选手,是一个可遇而不可求的药王。

尽管立普妥已经创造了神话,但立普妥的神话很快就要被修美乐打破。预计再过2年时间,修美乐将取代立普妥成为新一代的药王。

修美乐从2003年上市至今的累积销售额已经达到1159亿美元,而且很多分析师预测阿达木单抗的销售额尚未达到峰值,后期还将进一步增加。如果分析师的预测正确,修美乐的累积销售额可能接近或达到2000亿美元。

3

类克(英夫利昔单抗),累积销售额1051亿美元

英夫利昔单抗于1998年获得FDA批准用于多种免疫性疾病治疗,其靶点与阿达木单抗相同,适应症也几乎相同,但英夫利昔单抗是一种嵌合型抗体,相对阿达木单抗而言,免疫原性更强,而且需要静脉注射。

英夫利昔单抗最早由Centocor开发,1999年强生收购Centocor将英夫利昔单抗收入囊中。除了强生,其他两家合作开发公司为先灵葆雅和第一三共,三家公司分别在全球不同地区销售。

因为免疫性疾病具有非常大的治疗需求,因此类克也是最吸金的产品之一。1999年类克在美国开卖,2017年全球总销售额仍有82亿美元,尽管该产品销售额已经出现了下滑,但累积销售额仍有望达到1500亿美元。

强生是类克最大的收益者,15年前强生制药部门的总销售额172亿美元,而2017年已经达到362亿美元,而类克是主要的拉动因素。

尽管英夫利昔单抗与阿达木单抗有“既生瑜,何生亮”态势,但强生还是将类克的市场效应做到最大化,其后的市场推广策略值得后人学习。

4

舒利迭(氟替卡松/沙美特罗),累积销售额1002亿美元

舒利迭是一种糖皮质激素氟替卡松与长效β受体激动剂沙美特罗的复方制剂,是吸入剂中市场最大的一类治疗组合。舒利迭于1999年开始销售,2013年达峰值,为82.4亿美元。

全球有3.3亿哮喘患者和3.2亿COPD患者,因为这两种疾病都需要长期用药,而且舒利迭是疾病控制最理想的产品之一。尽管舒利迭的销售额已过峰值,但从当前的市场表现来看,累积销售额触及1200亿美元的潜力依然存在。

与辉瑞不同的是,GSK是传统制药巨头,拥有健全的研发团队,成功上市的新药数量至今还是世界第一。早在1996年,GSK的销售额就已经达到150亿英镑,按照当年的平均汇率换算,约合240亿美元,实力超过当年的默沙东,但遗憾的是GSK并没有抓住时代的东风,尽管舒利迭为GSK带来1000亿美元的营收,GSK在制药的世界里并未掀起更大的波澜。

GSK90年代销售额变化(GSK年报,2000年)

5

Epogen/Procrit(促红素),累积销售额970亿美元

促红素由安进研发,但陷入财务危机的安进,无奈之下找到强生,希望以EPO的非CKD型贫血的用途为代价换取强生的投资。

经过专家的评估,强生同意以1000万美元的代价与安进展开合作,条件是EPO在美国的非透析引起的贫血用途权益和欧洲地区独家销售权益。截止2017年,安进的EPO销售额达472亿美元,而强生为498亿美元,两家公司销售额合计970亿美元。

尽管安进开发出促红素这样的史诗级药物,但因为官司和专利战而差点破产,最终安进开发出阿法达贝泊汀(Aranesp)摆脱了强生的纠缠,通过促红素和非格司亭两个产品成为美国最大的生物技术公司,

通过近20次的并购,产品线得到了收货了依那西普、地诺单抗单抗等重磅产品,坐上了全球最大生物技术公司的宝座。安进是一个传奇的公司,从诞生到成为全球前十巨头近用了30多年时间。

6

波立维(氯吡格雷),累积销售额890亿美元

氯吡格雷是一种ADP受体抑制剂,于1999年在美国上市,因具有非常优良的抗血栓作用,而且出血风险较低,上市以来,极受心脑科医师的欢迎,相继被写进多个国家的治疗指南。

波立维于2008年达到销售额峰值,为98.4亿美元,截止目前,波立维已经为赛诺菲带来890亿美元的销售收入。其实赛诺菲也是制药界的暴发户之一,1998年赛诺菲的销售额只有40亿欧元,2001上涨到65亿欧元,其中驱动因素就是波立维,波立维销售额的高速增长为赛诺菲收购安万特打下了强有力的基础。

波立维是为数不多的在中国也畅销的超级重磅炸弹之一,尽管专利已经到期,但该产品在中国却非常受欢迎,销售额仍高速增长。2017年波立维在中国区的达8.56亿美元,同比增长8000万美元。

赛诺菲90年代的销售变化(赛诺菲年报,1999年)

7

美罗华(利妥昔单抗),累积销售额888亿美元

美罗华是首个治疗癌症的单克隆抗体,靶点为CD20,是一种嵌合型IgG1抗体,利妥昔单抗最早由Idec pharma开发,1996年该公司与基因泰克签署合作协议共同开发该产品,1997年FDA批准利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、Wegener氏肉芽肿和显微镜多血管炎治疗。

利妥昔单抗的销售额约六分之五来自肿瘤,六分之一来自免疫,销售额峰值发生在2014年,为75.5亿美元。截止目前利妥昔单抗的累积销售额已达888亿美元(2002年以后只统计罗氏),尽管核心专利即将在2018年到期,但在未来3年内,利妥昔单抗的总销售额有望保持在50亿美元以上,累积销售额超过1000亿美元只是时间的事。

罗氏是最早押注单抗的制药巨头之一。在90年代初,第一代单抗因免疫原性太强而被迫退市,给单抗行业造成巨大的打击,但罗氏毅然选择支持基因泰克坚持从事单抗药物的开发。

在90年代,罗氏的药品销售额不足100亿美元,面对烧钱的单抗几乎就是一种豪赌。但事实证明罗氏的豪赌并没有赌错,进入21世纪以后,罗氏旗下的几个单抗药物和其他生物制品开始渐渐斩头露角,2003年罗氏的药品销售额达到210亿瑞士法郎,约合156亿美元。

随着美罗华、赫赛汀和阿瓦斯汀的畅销,罗氏在制药巨头里的地位逐步上升,市值一度超过辉瑞,紧逼强生。而归根结底,罗氏的成功源于对制药行业发展方向的清晰认识。

罗氏90年代的销售额变化(罗氏年报,2003)

8

恩利(依那西普),累积销售额884亿美元

依那西普是一种重组TNFα受体融合蛋白,尽管很多人把它归为单抗,但笔者认为它与单抗有本质的区别。或许它融合了抗体的Fc片段,但不具备抗体的抗原识别能力。

依那西普于1998年获得FDA批准上市,适应症为类风湿性关节炎、斑块银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、幼年特发性关节炎 。

依那西普是2017年最畅销的药物之一,安进、辉瑞和武田三家公司的共同销售达82亿美元。截止目前,恩利的累计销售额已达884亿美元,尽管biosimilar已经获得批准,但累计销售额超过1000亿美元是必然的事,只是时间的问题。

依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功让安进收割了近1500亿美元的销售收入,一度让安进销售额排名逼近前十,成为美国四大生物基因公司的领头羊。

经过多年横向发展,安进已经形成完整的产品线,逐步降低对单个产品的销售额依赖,抵抗风险的能力逐步增强。相比之下,新基、百健艾迪的这种能力就要差一些,基因泰克尽管很强,但也没有逃过被收购的命运。

9

赫赛汀(曲妥珠单抗),累积销售额792亿美元

曲妥珠单抗于1998年获 FDA 批准上市,是一种重组DNA衍生的人源化的IgG1抗体,含人的框架区及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区,可选择性地作用于人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 的细胞外部位。

赫赛汀是FDA批准的首个用于实体瘤治疗的单克隆抗体,适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌,与紫杉醇类药物合用治疗未接受化疗的转移性乳腺癌。自上市以来,赫赛汀销售额一路飙升,2017年销售额超过70亿美元,累积销售额达792亿美元。

尽管赫赛汀的biosimilar已经获得批准,但是2017年FDA批准neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗,该产品的上市有望增加赫赛汀的临床应用,因此赫赛汀在3年内销售额有望维持在50亿美元以上,累积销售额有望达到1000亿美元。

10

阿瓦斯汀(贝伐珠单抗),累积销售额712亿美元

贝伐珠单抗于2004年获得FDA批准,是一个人源化的IgG1单抗,靶点为VEGF,获批适应症包括直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肾细胞癌和宫颈癌等。

因为适应症广泛,对多种肿瘤都有很好的疗效,阿瓦斯汀迅速成为一个重磅炸弹,上市后的第一个完整销售年收益就超过10亿元,最高年销售额超过70亿美元。

在罗氏的三大超级重磅炸弹中,阿瓦斯汀是唯一一个最初就由基因泰克研发的品种。虽然阿瓦斯汀比赫赛汀和美罗华获批时间更晚,但安进的biosimilar已经获得FDA的批准,尽管如此,三年内很难对阿瓦斯汀造成正面挑战,阿瓦斯汀的累积销售额依然有望超过900亿美元,甚至达到1000亿美元。